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Introduction

Suite aux découvertes majeures en biologie moléculaire de la fin des années 1960 quant à la structure et au comportement du matériel génétique, des essais de transfert de gènes dans des organismes simples ont été réalisés. Ces essais se focalisant tout d’abord sur des organismes simples de type bactérien ont ensuite été mis au point sur des organismes plus complexes tels que les plantes et les animaux. Suite au développement fulgurant des techniques de manipulation de l’ADN (Utilisation d’enzyme de restriction, de modification de l’ADN et de plasmides), il a été concevable de pouvoir combiner le matériel génétique d’êtres très différents en une même entité génétique. En parallèle de ces développements technologique, l’émergence des techniques d’analyse en génétique humaine avait permis l’identification de centaines de maladies génétiques héréditaires. La conjonction du développement de la biologie moléculaire et de la génétique humaine donna lieu à un espoir de thérapie pour ces maladies / la thérapie génique.

1- Espoirs scientifiques et déceptions médicales

La première tentative de thérapie génique sur un patient humain a été réalisée en 1959 au sein de l’Université du Tennessee. L’observation du taux anormalement élevé d’une enzyme décomposant l’arginine, l’arginase, dans certaines verrues de peau d’origine virale et la corrélation de cette observation avec le taux inférieur à la normale des personnes ayant été en contact avec celles-ci conduisit à penser que le virus lui-même avait introduit le gène responsable dans l’ADN des personnes infectées. 10 ans plus tard, une publication dans le Lancet, la découverte d’une nouvelle maladie génétique lié à un taux anormalement élevé d’arginase fut présentée. Un essai d’injection du virus portant le gène de l’arginase sur des cellules prélevées sur des patients atteints de cette nouvelle maladie génétique eut pour effet de « réactiver » la production d’arginase dans ces cellules. Malgré cette observation encourageante, aucun résultat ne fut obtenu quand les scientifiques réalisèrent des tests cliniques sur les patients malades.
Malgré cet échec au stade clinique, ces observations suscitèrent une vague d’enthousiasme bien que teinté du fait des problèmes techniques énormes à surmonter. Parmi les scientifiques intéressés par la perspective qu’offrait le transfert de gènes, on peut citer Théodore Friedmann.Friedmann tenta d’appliquer cette technologie à la maladie de Lesch-Nyhan causée par un déficit d’une enzyme, l’HPRT. Après avoir isolé le gène responsable en 1983 et avoir développé un vecteur viral potentiel de type rétrovirus, des essais in-vitro dans des cellules de rongeurs furent réalisés avec succès. Cependant l’introduction de ces cellules « réparées » dans les rongeurs ne conduisit pas à la guérison de ceux-ci. Cette observation conduisit à la mise en évidence que la thérapie génique n’était efficace que sur des cellules en division.
Différent type de souches de virus peuvent être utilisé en thérapies géniques. Outre les rétrovirus qui ne donnèrent pas les résultats escomptés, on peut citer les adénovirus, responsable d’infections respiratoires mais ceux-ci s’avérèrent fortement immunogènes et donc trop risqués pour des essais thérapeutiques. La souche la plus utilisée est désormais les AAV qui stimulent beaucoup moins fortement le système immunitaire.
Durant les années 90, la thérapie génique ne connut pas le succès que de nombreux scientifiques lui prédisaient. Bien que de nombreux protocoles d’infections virales fussent mis au point, pas un seul cas d’essai réussi sur l’homme ne fut publié, et ceci malgré de très forts investissements publics et privés. Cependant, à la fin des années 90, quelques laboratoires montrèrent des signes encourageants quant à l’utilisation de cette technologie en thérapeutique. On peut notamment citer le groupe du Dr Fischer traitant des enfants atteints d’immunodéficience de type SCID, les fameux « bébé bulles ». Le traitement réalisé à l’hôpital Necker permit aux enfants traités d’avoir des défenses immunitaires rétablies et la méthode fut publiée dans le journal Science le 28 avril 2000. Le protocole consistait en un prélèvement de moelle osseuse qui contenait des cellules précurseurs des lymphocytes, une mise en culture de ces cellules, une infection par un vecteur et une réinjection des cellules chez les patients. Plusieurs enfants traités de cette manière se rétablir et mènent toujours une vie normale aujourd’hui. Cependant certains autres développèrent une prolifération incontrôlée des lymphocytes ou leucémie. Malgré un traitement chimiothérapeutique, l’un d’entre eux mourut. Un décès eut aussi lieu après un essai de thérapie génique effectué sur un adolescent à l’Université de Pennsylvanie. Ces échecs, que certains ont lié à des excès de confiance, de négligence ou de conflits d’intérêts, ne doivent pas voiler la difficulté technique à laquelle le monde scientifique et médical fait toujours face vis-à-vis de la thérapie génique. Ainsi, comme toute méthode thérapeutique, la thérapie génique doit faire l’objet d’une utilisation contrôlée et les recherches en cours se focalisent sur des méthodes simples qui doivent êtres totalement maîtrisés avant d’être appliqué sur des problématiques plus complexes.

2- Réalités économiques de la thérapie génique

L’essor de la thérapie génique au début des années 90 conduisit à la création de nombreuses stars-ups ainsi qu’à la mise en place de programme de recherche dans le domaine par de nombreuses entreprises pharmaceutiques ne souhaitant pas être distances en la matière. Les espoirs étaient grands de parvenir à traiter non seulement des maladies génétiques héréditaires en utilisant cette technologie mais aussi à lutter contre le cancer qui est un marché bien plus attractif. Ainsi, le cabinet d’étude américain Kalorama évaluait, en 1995, le marché de la thérapie génique à 3 milliards de dollars pour l’année 2000 et à 60 pour 2005. Ces évaluations ont ainsi favorisé l’injection de sommes très importantes aussi bien par les pouvoirs publics que par l’industrie. Les entreprises se sont d’abord focalisé sur une « preuve du concept » en travaillant sur les maladies génétiques héréditaires. Face aux difficultés techniques rencontrées, beaucoup se sont tournées vers la cancérologie. Un exemple de cette réorientation du « business model » est la société Transgène . Après avoir imaginé se lancer directement dans la thérapie génique de maladies génétiques héréditaires et face aux exigences rigoureuses au niveau de la réglementation des essais cliniques, celle-ci s’est orientée vers la production de vecteurs et vers le transfert de gènes en relation avec l’AFM (Association Française contre les myopathies). Une autre entreprise française, Génopoietic, poursuit un programme de traitement du mélanome et du glioblastome (type de cancer du cerveau).
La désillusion qui a eu lieu dans les années 1990 a pris sa source dans les difficultés financières qu’ont rencontré les jeunes entreprises créées dans le secteur de la thérapie génique. Celles-ci, afin de rassurer leurs financeurs et de valider le passage de « milestones » ont eu tendance à enjoliver un peu els résultats obtenus. Suite à un rapport commandé par le NIH en 1995 soulevant la médiatisation excessive et le manque d’esprit critique une désillusion commença à s’installer et la côte des sociétés de ce secteur auprès des financiers s’effondra. Le décès survenu aux USA en 1999 ont conduit à l’arrêt de nombreux programmes. De nombreuses sociétés ont ainsi suspendu totalement ou partiellement leurs recherches dans le domaine de la thérapie génique. En France, Transgène a abandonné l’essentiel du domaine pour se recentrer vers les vaccins thérapeutiques contre le cancer et Génopoiétic a été rachetée par la firme américaine AVAX technologies. Malgré les estimations faites par différents cabinets au début des années 90, le marché mondial de la thérapie génique est en fait nul puisque aucun produit issu de cette technologie n’a reçu d’autorisation de mise sur le marché.
Malgré ce désengagement et une impossibilité de lever des fonds pour mener des recherches en ce domaine, les différentes entreprises créées suite aux premiers essais en thérapie génique gardent des projets mineurs de recherche afin de rester compétitives dans le cas où cette technologie deviendrait une réalité commerciale.
Actuellement, de gros efforts sont réalisés pour mettre en adéquation la technique utilisée et la pathologie ciblée. A côté de la thérapie génique, des techniques telles que la thérapie cellulaire basée sur les cellules souches sont désormais préférées comme matériel thérapeutique. Ces travaux devraient permettre la mise au point de traitements biotechnologiques d’une nouvelle génération, plus efficaces, stables dans le temps et sans les effets secondaires observés sur la thérapie génique.

3- Thérapie génique, essais cliniques et législation

Les espoirs et les déceptions suscités par la thérapie génique ont aussi été la base de la mise en place d’une législation en matière de bioéthique au niveau mondial. En France, les critères éthiques liés à la thérapie génique excluent 2 types particuliers d’objectifs : la thérapie génique de type « germinale » où la correction de caractères est réalisée au niveau des cellules germinales et l’amélioration des êtres humains. Il a ensuite été nécessaire de déterminer juridiquement « les produits de la thérapie génique » ce qui a été réalisé par la loi du 28 mai 1996. Les protocoles de thérapie génique ont ainsi été soumis à un régime plus strict encore que celui régulant les essais cliniques classiques. Chaque protocole doit être examiné et validé par 4 institutions indépendantes : l’AFSSAP, le comité d’éthique local pour l’aspect éthique, la commission du génie biomoléculaire et la commission du génie génétique pour ce qui concerne la manipulation et la dissémination des OGM.
Il est de plus nécessaire d’établir des certifications pour tous protocoles, produits ou objets nécessaires à la mise en place de l’essai afin de garantir que ceux-ci sont capables d’effectuer les tâches pour lesquelles ils sont utilisés.
Enfin, étant donné que ces essais sont potentiellement réalisés sur des patients, il est nécessaire d’évaluer l’aspect clinique du dossier / patient, traitements proposés, résultats attendus sur le plan scientifique et technologique, pertinence du protocole utilisé. Les différents risques inhérents à un tel traitement sont abordés. : risque biologique, pertinence clinique, respect de l’éthique, questionnements scientifiques.
Ainsi les enjeux liés à la thérapie génique et aux pratiques expérimentales et cliniques qui y sont liées dépassent largement le cadre strict des biotechnologies.Le lien évident entre innovation et recherche thérapeutique présent dans la thérapie génique est commun à toutes pratiques thérapeutiques de pointe. Sans avoir répondu à toutes les questions, la thérapie génique a eu le mérite de souligner les points majeurs à déterminer pour l’évaluation de toutes nouvelles thérapeutiques issues des biotechnologies.

Alban Chesneau