Une lettre d’informations d’Act In Biotech

Belgique : des chercheurs du Giga research de l’Université de Liège découvrent que les micro-ARN sont impliqués dans l’asthme

Les recherches les plus récentes démontrent à quel point l’asthme est une maladie complexe. En comparant le poumon d’un asthmatique avec celui d’une personne saine, il est possible d’identifier de nombreux gènes impliqués dans cette maladie respiratoire chronique. Des chercheurs du Giga research de l’université de Liège s’intéressent, quant à eux, à des très petites séquences génétiques, appelées micro-ARN, composées d’une vingtaine de lettres (ACTG) à peine. Elles proviennent de cette région bien mystérieuse du génome, dite non codante, dont on croyait jusqu’il y a peu qu’elle ne servait à rien. Manifestement à tort…

Ca lui prend souvent le soir, avant d’aller dormir, ou alors carrément durant la nuit. Lucas se réveille, il tousse, appelle sa maman… Il n’arrive plus à respirer normalement. Il expire bruyamment, comme si un voile s’était déposé sur ses poumons. Il fait une crise d’asthme. ça lui arrive aussi par temps de brouillard quand il va jouer un match de foot. Ou alors quand il part à la campagne dans la vieille maison familiale remplie de poussières. En général, un coup de puff et ça repart. Mais les crises peuvent parfois durer plusieurs heures. Comme sa mère, comme son frère, Lucas est allergique. Il a passé les tests dans le service de pneumologie du CHU de Liège. Diagnostic classique : asthme lié à une allergie aux poils de chat, à la poussières de maison, etc.

Ils sont environ 750.000 personnes en Belgique à souffrir d’asthme comme Lucas, soit environ 8% de la population. Ce taux peut monter jusqu’à 15% dans certains pays, comme les Etats-Unis ou l’Irlande. Heureusement, grâce aux traitements actuels (à base de cortisone), la plupart peuvent mener une vie plus ou moins normale et peuvent même espérer une disparition quasi complète des symptômes une fois arrivés à l’âge adulte. Mais chez une minorité de patients, l’asthme peut aussi se manifester de manière extrêmement sévère.  » Cela reste une maladie potentiellement mortelle, constate Didier Cataldo, pneumologue au CHU de Liège, chargé de cours (département des sciences biomédicales et précliniques) à l’université de Liège. On estime que la maladie tue 250.000 personnes chaque année dans le monde. En outre, un certain nombre de malades sont non-répondeurs à la plupart des traitements existants. Ce sont des personnes qui sont régulièrement hospitalisées et qui ont beaucoup de difficultés à mener une existence normale. « 

Tout démarre sur un… malentendu !
Pour améliorer la qualité de vie de tous ces malades, réduire le nombre de décès, voire un jour guérir l’asthme, les chercheurs s’emploient aujourd’hui à comprendre les mécanismes de cette maladie, décidément très complexe. Une équipe du Giga Research de l’université de Liège vient de publier des résultats très intéressants dans le magazine PlosOne. Ils permettent de mieux comprendre l’invraisemblable machinerie moléculaire impliquée dans une crise d’asthme.

Tout démarre, pourrait-on dire, sur un malentendu : un branle-bas de combat du système immunitaire, alors qu’il n’y a pas de réel danger pour l’organisme. Tout se passe comme si nos défenses naturelles surévaluaient la menace de l’ennemi. Vous respirez quelques poussières en vous couchant sur un vieux matelas ou vous inhalez des fragments de poils de chat, et tout d’un coup, c’est l’alerte générale, le corps se croit dangereusement agressé, bat le rappel des troupes et envoie des cellules de défenses au front, en l’occurrence les lymphocytes puis des éosinophiles.

D’où vient cette erreur d’appréciation du système immunitaire ? Actuellement, deux hypothèses tiennent la corde. La première part du constat que l’asthme est surtout une maladie des pays très développés. On semble souffrir beaucoup plus d’asthme aux Etats-Unis qu’en Afrique, pour prendre un exemple extrême. Cela pourrait s’expliquer par le fait que le petit Américain est beaucoup moins exposé, par son mode de vie et grâce aux antibiotiques, à toute une série d’agents pathogènes que le petit Africain : le paludisme, la tuberculose ou le choléra notamment. Trop peu sollicité, le système immunitaire du petit Américain, un peu à la manière de GIs entraînés qui s’ennuient dans leur caserne, aurait tendance à se mettre un peu trop vite en mouvement. Le système immunitaire du petit Africain, qui se bat quotidiennement contre des ennemis vraiment dangereux, ne s’excite pas pour… un poil de chat !

La deuxième hypothèse est celle de la pollution. Une série de substances présentes dans notre environnement agirait sur la manière dont les gènes sont disposés au sein de nos cellules. Pour s’exprimer, les gènes, ne doivent pas être complètement repliés sur eux-mêmes, ils doivent être  » décondensés « , accessibles à l’action de certaines molécules présentes dans leur environnement cellulaire. Certains agents polluants (par exemple le tabac) auraient pour effet de modifier les mécanismes de compaction de certains gènes, les rendant plus accessibles pour déclencher certaines réactions moléculaires qui sous-tendent la réaction asthmatique.

Une dynamique inflammatoire très compliquée
Les chercheurs commencent à y voir un peu plus clair concernant l’enchaînement des réactions moléculaires qui entraînent le rétrécissement de la lumière des bronches (l’intérieur) et entraîne la difficulté respiratoire.  » Mais pour être franc, confie Didier Cataldo, à chaque fois qu’on élucide un mécanisme, on tombe sur de nouvelles questions. La dynamique moléculaire de l’asthme, comme toutes les maladies inflammatoires, est vraiment très compliquée !  » Et le chercheur de griffonner sur une feuille les principales étapes de la réaction : lymphocytes, plasmocytes, mastocytes, histamine, éosinophiles, leucotriènes… Ces dernières agissant immédiatement sur les muscles lisses, qui constituent la paroi de la lumière des bronches, en les contractant. C’est le spasme bronchique. La stratégie pharmacologique consiste à essayer d’interrompre l’enchaînement moléculaire à un endroit crucial du circuit. Les corticoïdes, par exemple, agissent entre autres contre les éosinophiles. Une autre manière de lutter contre la crise d’asthme est d’agir directement sur la contraction des bronches, sur les muscles lisses donc, en utilisant des broncho-dilatateurs.

Pour mettre au point de nouveaux traitements, les chercheurs tentent d’élucider tous les mécanismes moléculaires à l’origine de l’asthme, en identifiant notamment les gènes qui s’activent dans cette réaction. Les chercheurs de l’université de Liège travaillent notamment sur des souris de laboratoire qui ont été rendues asthmatiques par une exposition à des agents allergisants. Leurs poumons sont broyés et les chercheurs sont ensuite capable d’en extraire les principaux constituants par famille : les protéines, l’ADN, les ARN, etc.  » Nous avons réalisé une première étude voici quelques années pour essayer de connaître les gènes qui sont surexprimés dans les poumons des souris asthmatiques par rapport à des souris normales, explique Didier Cataldo. Grâce à cette étude, sur quatorze mille gènes étudiés, nous avons dressé une short list d’une quinzaine manifestement très impliqués dans la réaction asthmatique. « 

À partir de cette liste, les chercheurs peuvent essayer de bloquer l’un ou l’autre gène pour voir si cela réduit ou supprime la réaction asthmatique, en recourant par exemple à la stratégie des souris knock-out (manipulées génétiquement pour ne pas exprimer un gène précis). Mais dans la foulée de cette première étude, les chercheurs liégeois du GIGA se sont lancés dans un autre travail important : l’identification dans les poumons de souris asthmatiques de micro-ARN. Dans une cellule, les molécules d’ARN messager sont de simples brins d’acide ribonucléique résultant de la séparation des deux brins en colimaçon formant l’ADN. C’est à partir de la molécule d’ARN que l’organisme fabrique les protéines qui sont les véritables outils polyvalents de la cellule. La molécule d’ARN, destinée à former une protéine, est très longue (couramment plusieurs milliers de nucléotides : ACTG) et provient de la « lecture » d’un fragment d’ADN précis que l’on appelle un gène. Les micro-ARN, comme leur nom le suggère, sont beaucoup plus petits. Ils proviennent de la partie non codante du génome. En fait, sur une molécule d’ADN, près de 99% ne sont pas utilisés pour fabriquer des protéines et la fonction de cet ADN « silencieux » est un grand mystère. « Ce qui est sûr, explique Didier Cataldo, c’est que ces micro-ARN sont un mécanisme mis au point dans la nature il y a très longtemps. On les retrouve dans toutes les cellules de type eucaryote. » De très petite taille, une vingtaine de nucléotides en moyenne, les micro-ARN ont la capacité de s’hybrider (le A avec le C et le T avec le G) à une molécule d’ARN messager dont la séquence correspond précisément. Lorsqu’il s’accroche à une molécule d’ARN messager, qu’il reconnait de façon très fiable par cette complémentarité de séquence, le micro-ARN empêche l’ARN messager d’achever son travail de fabrication d’une protéine. « Il s’agit donc d’un mécanisme supplémentaire de contrôle de l’expression génique au sein de la cellule, constate Didier Cataldo. Et notre étude a mis en évidence une liste d’ARN messagers qui sont surexprimés ou au contraire sous-exprimés dans les poumons de souris asthmatiques. »
Dans l’asthme comme dans d’autres maladies, la recherche sur les micro-ARN ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques : mettre au point des micro-ARN que l’on pourrait utiliser pharmacologiquement pour contrôler l’action d’un gène déterminant dans la cascade moléculaire qui provoque l’asthme. Il est évidemment beaucoup plus facile de fabriquer une séquence de 20 nucléotides qu’une séquence qui en contient des milliers. Mais la seule étude liégeoise a dégagé des dizaines de micro-ARN impliqués d’une manière ou d’une autre dans l’asthme. Comment choisir dans cette forêt amazonienne moléculaire la séquence que l’on va tester en laboratoire ? Un premier critère de choix, c’est l’importance de la surexpression génétique, savoir si tel micro-ARN est deux ou trois fois plus exprimé dans le poumon asthmatique ou cent fois plus. Un deuxième critère est de savoir si l’ARN messager sur lequel se fixe le micro-ARN est déjà connu, dans la littérature scientifique, comme un endroit crucial de l’enchaînement moléculaire responsable de l’asthme.

 »D’une manière générale, explique Didier Cataldo, la bio-informatique nous aide dans ce travail, car en mettant en réseau les bases de données moléculaires qui existent partout dans le monde, on peut dégager des enchaînements moléculaires, des « pathways » comme on dit dans le jargon, et établir en quelque sorte des modèles qui permettent de dégager des pistes thérapeutiques. Mais il faut être honnête, avec ces recherches, nous ne sommes pas chez le patient demain ! ».


www.giga.ulg.ac.be/j…
www.plosone.org/arti…
Source: Rapports d’Ambassade

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