Une lettre d’informations d’Act In Biotech

États-Unis : La fin des pompes et des stylos à insuline ?

Actuellement, l’injection d’insuline est l’un des moyens pour les diabétiques de type 1 d’équilibrer leur glycémie. Les chercheurs travaillent à la mise au point de nouveaux modes d’administration moins contraignants, moins douloureux et permettant d’améliorer l’observance des patients. Facile à prendre, et à stocker, les formes posologiques orales solides sont convoitées par de nombreuses entreprises qui ont essayé de mettre au point des comprimés d’insuline. A ce jour, aucun produit n’a été mis sur le marché. Un article de Chemical & Engineering News fait le point sur les avancées dans ce domaine. Rappelons qu’en 2009, le diabète a touché 24 millions d’américains, soit 8% de la population. C’est la septième cause de décès aux Etats-Unis (72.500 décès en 2006) et la première cause de cécité (entre 12000 et 24000 cas par an). Selon l’OMS, le nombre de personnes diabétiques dans le monde était de 171 millions en 2000 et il est prévu d’en dénombrer 366 millions en 2030. Les risques liés au diabète sont multiples : amputation, cécité, complications lors de la grossesse, insuffisance rénale, maladies cardiovasculaires, parodontite, dépression, troubles de l’érection). Aux Etats-Unis, les dépenses de santé liées au diabète sont estimées à 113 milliards de dollars en 2009. Selon une étude conduite par Elbert Huang de l’Université de Chicago, ces dépenses tripleraient pour atteindre 336 milliards de dollars en 2034. Le nombre d’individus diabétiques couverts par « Medicare » devrait passer de 8.2 millions à 14.6 millions en 2034, pour un coût estimé de 171 milliards de dollars (contre 45 milliards de dollars en 2009). Le marché mondial du traitement médicamenteux du diabète dépasse les 15 milliards de dollars annuellement, avec les ventes d’insuline représentant environ la moitié du marché. Les formes orales d’insuline offrent des opportunités importantes financièrement, permettent de réduire les coûts de livraison et à terme pourraient supplanter les formes injectables. Selon les chercheurs, les avantages des formes solides orales sont une meilleure efficacité et une meilleure sécurité. L’insuline administrée sous forme de comprimé comparée à l’injection se comporterait de manière plus naturelle dans l’organisme. L’insuline naturelle est sécrétée par le pancréas et retenue par le foie, qui la stocke et la libère en cas de besoin. Conçue pour être libérée dans l’intestin grêle, juste après l’estomac, l’insuline orale est conduite au foie par la veine porte et se comporte ainsi comme l’insuline endogène. La plupart des stratégies de fabrication impliquent de modifier chimiquement ou d’empaqueter la molécule sous la forme d’un comprimé à délitement intestinal ou d’une gélule, pour lui permettre de franchir l’estomac, qui est un milieu acide. Le médicament n’est pas libéré tant que la pilule n’a pas atteint l’intestin grêle et le comprimé commence à se dissoudre à pH plus élevé. Parfois des inhibiteurs enzymatiques sont ajoutés pour empêcher la digestion. L’objectif est de garder l’insuline intacte autant que possible jusqu’à l’étape d’absorption. La protéine doit ensuite franchir la barrière intestinale. Cette seconde étape est la plus difficile, car il faut faire passer une grande protéine hydrophile à travers la paroi intestinale. Bien que les protéines aient du mal à diffuser à travers les membranes lipidiques hydrophobes ou à travers les cellules épithéliales de la paroi, elles peuvent en théorie se glisser entre les cellules. Pour « ouvrir » les jonctions intercellulaires, les chercheurs ajoutent des facteurs qui améliorent la perméabilité ou l’absorption. Ces facteurs sont des acides gras, des huiles, des tensioactifs, des muco-adhésifs ou d’autres polymères. De nombreuses formes d’insuline par voie orale ont montré une biodisponibilité limitée. Par rapport aux injections, seule une petite fraction de la dose initiale finit par circuler dans le corps. Cela pose un problème pour maintenir un niveau d’insuline suffisant. De nombreuses entreprises ont commencé puis abandonné des programmes visant à développer des comprimés d’insuline par voie orale. Generex Biotechnology est une des sociétés qui a obtenu un succès limité. En Inde et dans quelques autres pays, elle vend un aérosol délivrant de l’insuline. Les grandes compagnies pharmaceutiques spécialisées dans le traitement du diabète, comme Eli Lilly & Co., Novo Nordisk et Pfizer ont essayé de fabriquer de l’insuline en aérosol sans succès. Ils ont tous arrêté les tests de procédés candidats à un stade avancé et dans le cas de Pfizer ont lancé, puis retiré leur produit du marché. Plusieurs petites entreprises continuent néanmoins de développer des comprimés et de gélules. Parmi les développeurs, la société indienne Biocon est la plus avancée, avec une technologie acquise en 2006 de la société Nobex. Dans les publications scientifiques, les chercheurs de Biocon décrivent leur composé IN-105, comme une molécule d’insuline conjuguée à un dérivé de polyéthylène glycol à chaîne courte. Sous la forme d’un comprimé, l’IN-105 conserve une activité similaire à l’insuline seule, résiste à la dégradation, et est toujours absorbé, selon Biocon. Les résultats d’un essai clinique de phase III réalisé en Inde sont attendus en septembre 2010. La société a fait une demande à la Food and Drug Administration (FDA) fin 2009, pour mettre en place des essais cliniques aux Etats-Unis. L’entreprise irlandaise Merrion Pharmaceuticals dispose d’une technologie pour améliorer le passage gastrointestinal, acquise en 2003 de la société Elan Corp. Appelé GIPET, la méthode utilise des facteurs de stimulation de l’absorption qui sont mélangés avec le médicament pour former un comprimé à délitement intestinal. Après avoir été libérés dans la première section de l’intestin grêle, les facteurs forment des micelles pour aider à transporter le médicament. Merrion Pharmaceuticals est partenaire de la société Novo Nordisk depuis 2008 pour la conception de formes orales solides d’analogues de l’insuline. Fin 2009, Novo Nordisk a commencé le premier essai clinique de phase I. La société Emisphere Technologies, basée dans le New Jersey, a développé une technologie appelée Eligen qui compte plus de 4 000 transporteurs, utilisés pour formuler une série de complexes porteur/médicament. Les agents transporteurs sont censés faciliter l’absorption en changeant la conformation et la lipophilie du médicament sans le modifier chimiquement et sans perturber la paroi intestinale. La compagnie a complété une étude clinique de phase II sur un comprimé d’insuline par voie orale, mais n’a jamais publié les résultats complets car des problèmes seraient apparus dans la manière dont l’essai a été conduit. Emisphere Technologies se concentre maintenant sur l’utilisation de sa technologie Eligen. Oramed, société basée en Israël a réalisé des essais cliniques de gélules à délitement intestinal contenant 8 mg d’insuline et un mélange de facteurs améliorant l’absorption. Bien que la dose soit deux à trois fois supérieure à ce qui pourrait être injecté tous les jours, ce niveau plus élevé n’est pas inhabituel pour les formes orales, explique Nadav Kidron, conseiller scientifique en chef de la société. Oramed rapporte les résultats d’un essai clinique de phase IIb réalisé en Afrique du Sud. Le médicament expérimental ORMD-0801 montre un impact clinique significatif sur l’insuline et la glycémie. « Nous espérons pouvoir faire une étude de phase II aux Etats-Unis d’ici un an », ajoute Nadav Kidron. La société Access Pharmaceuticals, basée à Dallas, a développé des nanoparticules de polymères utilisés pour transporter l’insuline non pas entre les cellules épithéliales, mais à travers ces cellules. Ce type de transporteur se base sur le mécanisme physiologique de captation de la vitamine B12 (cobalamine). Les nanoparticules contenant l’insuline sont recouvertes d’analogues de la vitamine B12 et sont ainsi reconnues par une glycoprotéine de l’estomac appelée « facteur intrinsèque » ou « facteur de Castle ». Physiologiquement, ce facteur se lie à la vitamine B12 et la transporte jusqu’à l’iléon (une partie de l’intestin grêle) où elle est absorbée. Le complexe nanoparticulaire agit donc comme un cheval de Troie et est reconnu comme une vitamine B12 par le facteur intrinsèque qui le transporte dans l’intestin, où se lie à un récepteur spécifique. Les propriétés physiques des nanoparticules restent intactes jusqu’à ce qu’elles atteignent la circulation sanguine, où elles libérèrent l’insuline. Des études chez l’animal ont donné des résultats très encourageants selon la société. La réponse pharmacologique serait équivalente à 80% de celle réalisée avec une injection. Sachant que les mécanismes d’absorption de la vitamine B12 sont équivalents chez les petits et les grands mammifères, la société est confiante dans le succès éventuel de son produit chez l’homme. Access Pharmaceuticals a lancé un programme de développement clinique avec BioRasi, une firme basée en Floride. Le chemin est encore long avant de voir arriver sur le marché les premiers exemplaires de comprimés d’insuline. Ce sont actuellement des petites compagnies qui partout dans le monde travaillent au développement de formes orales d’insuline, en utilisant des facteurs d’amélioration de l’absorption, des agents transporteurs, ou des nanoparticules. En 2010, on comptera deux phases précliniques (Transgene Biotek, Access Pharmaceuticals), une phase I (Merrion Pharmaceuticals), une phase II (Oramed Pharmaceuticals), et une phase III (Biocon).

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Source : Rapports d’Ambassade

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